干擾素(Interferon, IFNs)是一種糖蛋白,由細胞在受到病毒感染或其他刺激后產生,能抑制病毒的復制,同時具有免疫調節、抗腫瘤等作用。
干擾素的分類及其生物學功能
根據它們的生物學活性,干擾素可分為三類:
I型干擾素:包括IFN-α、IFN-β、IFN-κ等。它們主要對病毒感染具有抗病毒作用,并能夠誘導細胞凋亡和免疫細胞的活化。
II型干擾素:包括IFN-γ。它主要在免疫反應中發揮作用,對于抵御細胞內病原體和抗腫瘤免疫反應等具有重要作用。
III型干擾素:包括IFN-λ。它在抗病毒和抗腫瘤免疫反應中發揮作用,能夠激活天然免疫系統,產生抗病毒和抗腫瘤效應。
干擾素的功能:
機體幾乎所有有核細胞都能在感染時產生IFN-α,但IFN-α的主要來源是漿細胞樣DC。Toll樣受體(TLR)7和TLR9的激活誘導DC產生I型干擾素。IFN-α通過IFNAR1/IFNAR2傳遞信號,影響多種免疫細胞的功能。例如,在B細胞中,IFN-α誘導分化、類別轉換和抗體產生。此外,IFN-α還誘導DC上MHCⅡ類分子和共刺激分子的表達。此外,IFN-α促進活化的CD4+T細胞以及記憶性CD8+T細胞的存活。Ⅰ型干擾素有四大功能。首先,它們在受感染細胞和鄰近細胞中誘導細胞固有的抗菌狀態,從而限制傳染源,特別是病毒病原體的傳播。其次,它們以平衡的方式調節先天免疫反應,促進抗原呈遞和自然殺傷細胞功能,同時抑制促炎癥途徑和細胞因子的產生。第三,它們激活適應性免疫系統,從而促進高親和力抗原特異性T和B細胞反應和免疫記憶的發展。第四,它們具有抗增殖活性。最近的一些研究表明,在多種癌細胞系中,I型干擾素誘導自噬。Ⅰ型IFN的這一新功能可能在病毒清除、抗原遞呈、抑制增殖以及Ⅰ型IFN產生的正反饋回路中發揮重要作用。Ⅰ型干擾素對急性病毒感染有保護作用,但對細菌感染和自身免疫性疾病有保護作用或有害作用。
IFN-γ是Ⅱ型干擾素家族的一成員,主要由T淋巴細胞、自然殺傷細胞和抗原提呈細胞(APCs)如單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞分泌。IFN-γ的產生受抗原呈遞細胞分泌的細胞因子控制,尤其是IL12和IL18。IFN-γ通過其受體IFNGR1和IFNGR2發出信號,激活巨噬細胞并促進Th1反應。IFN-γ信號是肉芽腫形成和控制細胞內病原體(如分枝桿菌)感染所必需的。該途徑的多態性和突變與分枝桿菌感染有關。IFN-γ在抗腫瘤免疫反應中也起著重要作用。它能增強IFNα或IFNβ誘導的抗病毒活性。因此,I型和II型干擾素通常協同作用,激活多種先天性和適應性免疫應答,從而誘導有效的抗腫瘤免疫和消除病毒感染。
Ⅲ型干擾素家族是最近被描述的家族,由IFNλ-1(也稱為IL-29)、IFNλ-2(IL-28A)、IFNλ-3(IL-28B)和IFNλ-4組成。它由抗原呈遞細胞和上皮細胞產生。Ⅲ型干擾素表現出與Ⅰ型干擾素相似的功能。此外,它們是粘膜部位屏障完整性的主要保護劑。在粘膜部位它們刺激病原體清除,同時抑制炎癥以維持屏障完整性。
所有類型IFN產生/信號傳導的失調與多種病理相關。IFNα通路的激活與多種自身免疫性疾病有關,如系統性紅斑狼瘡、Addison病、流產、IFN-γ參與維持子宮蛻膜層和血管重塑、兒童1型糖尿病、心血管并發癥(心律失常、心肌炎、可逆性高血壓、缺血性心臟病、心包炎和心包積液、心肌病)、結節病、甲狀腺功能異常、多發性硬化、類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)和傳染性骨病等炎癥性骨破壞性疾病、抑郁和其他認知和精神障礙等。